北大跨學(xué)科的力量｜迎接新生，造福人類(lèi)

時(shí)間：2019-02-21 16:52  作者：  來(lái)源：

　　百廿載悠長(zhǎng)學(xué)府，雙甲子薪火相傳。

　　學(xué)科交叉在北大有著歷史淵源?！氨贝筢t(yī)學(xué)”發(fā)展戰(zhàn)略的要義便是“打破學(xué)部和學(xué)科之間的壁壘”。校本部與醫(yī)學(xué)部之間的深度融合也是學(xué)科交叉、科研創(chuàng)新的迫切需要。

首例MALBAC胚胎全基因組擴(kuò)增測(cè)序試管嬰兒研究人員與新生兒合影

（從左至右：謝曉亮、喬杰、閆麗盈、湯富酬）

　　2014年9月19日，世界首例經(jīng)MALBAC基因組擴(kuò)增高通量測(cè)序同時(shí)篩查單基因遺傳病和染色體異常的試管嬰兒，在北京大學(xué)第三醫(yī)院誕生，這標(biāo)志著我國(guó)胚胎植入前遺傳診斷技術(shù)已處于世界領(lǐng)先水平。

這一研究由北京大學(xué)第三醫(yī)院?jiǎn)探芙淌趫F(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心的謝曉亮教授團(tuán)隊(duì)以及湯富酬教授團(tuán)隊(duì)共同合作完成。

　　這項(xiàng)研究不僅是多學(xué)科交叉合作的結(jié)果，也是將基礎(chǔ)研究成果成功應(yīng)用于臨床的重要實(shí)例。

　　在全球范圍內(nèi)，人類(lèi)的生育力呈明顯下降趨勢(shì)的背景下，我國(guó)不孕不育率超過(guò)10%，預(yù)計(jì)有2000多萬(wàn)夫妻承受著不孕不育的痛苦。

　　現(xiàn)代的輔助生殖技術(shù)幫助很多不孕不育的夫婦成功獲得了健康的后代，但是即使經(jīng)過(guò)最先進(jìn)的技術(shù)治療，國(guó)內(nèi)外平均活產(chǎn)率也僅為30%左右，很多疑難病例經(jīng)歷多周期、長(zhǎng)年反復(fù)治療，仍未獲得成功妊娠，“懷不上、保不住、生不好”是很多育齡夫婦面臨的極大困擾。如何有效解決不孕不育對(duì)于家庭和社會(huì)都具有重大意義。

　　制約治療成功率提高的主要因素在于，人類(lèi)對(duì)調(diào)節(jié)生殖細(xì)胞、胚胎正常發(fā)育的分子機(jī)制認(rèn)識(shí)有限。

　　生殖細(xì)胞（精子和卵子）是人類(lèi)維持生命延續(xù)、代代相傳的種子和紐帶。這類(lèi)特殊的細(xì)胞與其他細(xì)胞有何不同？基因表達(dá)調(diào)控的特征是什么？祖父輩及父母把哪些遺傳序列、表觀遺傳記憶保留給后代？哪些表觀遺傳記憶信息必須需要清除？人類(lèi)對(duì)其還缺乏深刻的認(rèn)識(shí)。

交叉團(tuán)隊(duì)主要成員合影

　　北醫(yī)三院?jiǎn)探芙淌谝恢毕肷钊肓私饴涯讣?xì)胞成熟過(guò)程減數(shù)分裂的分子機(jī)制，但是囿于技術(shù)原因沒(méi)有實(shí)現(xiàn)。謝曉亮教授的單細(xì)胞擴(kuò)增測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)，為她提供了一個(gè)很好的機(jī)會(huì)。

　　傳統(tǒng)的基因測(cè)序技術(shù)使用的材料是數(shù)百萬(wàn)個(gè)甚至更多細(xì)胞的混合DNA樣本，得到的結(jié)果只是一群細(xì)胞中信號(hào)的平均值，單獨(dú)細(xì)胞的特性不容易監(jiān)測(cè)，只存在于少數(shù)細(xì)胞中的突變基本上被掩藏。另一方面，早期發(fā)育的胚胎細(xì)胞等樣本量稀少，不足以進(jìn)行多細(xì)胞基因組測(cè)序。

　　因此，在單個(gè)細(xì)胞水平上對(duì)基因組進(jìn)行測(cè)序十分必要。通過(guò)研究單個(gè)細(xì)胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)，有望理解生殖細(xì)胞發(fā)育的分子機(jī)制，還可應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域，幫助疾病的診斷。

　　2012年，北京大學(xué)生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心主任、美國(guó)科學(xué)院院士、哈佛大學(xué)教授謝曉亮與他的研究團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了單細(xì)胞全基因組擴(kuò)增的技術(shù)性突破，首次報(bào)告了MALBAC技術(shù)，并在2012年12月21日出版的美國(guó)《科學(xué)》雜志發(fā)表了題為《單細(xì)胞全基因組測(cè)序探索精子重組規(guī)律和非整倍體》的論文。

　　單細(xì)胞全基因組測(cè)序技術(shù)是在單細(xì)胞水平對(duì)全基因組進(jìn)行擴(kuò)增與測(cè)序的一項(xiàng)新技術(shù)。其原理是，將分離的單個(gè)細(xì)胞的微量全基因組DNA進(jìn)行擴(kuò)增，獲得高覆蓋率的完整的基因組后，進(jìn)行高通量測(cè)序，用于揭示細(xì)胞群體差異和細(xì)胞進(jìn)化關(guān)系。

　　謝曉亮說(shuō)，單細(xì)胞全基因組測(cè)序在未來(lái)生物醫(yī)學(xué)研究中大有“用武之地”，隨著和喬杰的合作，他的這句話(huà)很快變成了現(xiàn)實(shí)。

　　說(shuō)起喬杰和謝曉亮的合作，有一個(gè)人不得不提——北京大學(xué)生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心的湯富酬教授。湯富酬是喬杰和謝曉亮的引薦人，同時(shí)其團(tuán)隊(duì)也是研究小組的重要組成部分。

　　2009年，湯富酬課題組首先開(kāi)發(fā)了一種單細(xì)胞RNA轉(zhuǎn)錄組分析技術(shù)（‘Tang2009’ 程序），自那以后，各種各樣的單細(xì)胞RNA-seq方法也相繼開(kāi)發(fā)出來(lái)，如Smart-seq、CEL-Seq和Quartz-Seq。這些方法已經(jīng)迅速成為解析單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組復(fù)雜性的有力工具，特別是在胚胎和神經(jīng)發(fā)育、細(xì)胞重編程和癌癥進(jìn)展研究之中。

　　在湯富酬的引薦下，基于對(duì)人類(lèi)生殖領(lǐng)域的共同興趣，喬杰、湯富酬、謝曉亮以及他們研究團(tuán)隊(duì)骨干共同參與了這個(gè)項(xiàng)目，圍繞人類(lèi)生殖細(xì)胞與胚胎發(fā)育機(jī)制開(kāi)展了一系列研究，取得重大突破。

　　在整個(gè)研究過(guò)程中，三個(gè)研究小組共同對(duì)課題進(jìn)行設(shè)計(jì)、結(jié)果分析討論，有效進(jìn)行溝通交流。具體工作分工為，北京大學(xué)第三醫(yī)院主要負(fù)責(zé)臨床相關(guān)研究，包括卵母細(xì)胞獲取、體外受精、單細(xì)胞顯微分離及挑取、數(shù)據(jù)分析等工作；湯富酬研究組主要負(fù)責(zé)樣品處理、單細(xì)胞基因組的擴(kuò)增及質(zhì)量檢測(cè)、高通量測(cè)序文庫(kù)的建立等工作；謝曉亮研究組則通過(guò)技術(shù)手段，對(duì)高通量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

CELL以封面文章的形式發(fā)表了北京大學(xué)第三醫(yī)院?jiǎn)探苎芯拷M和北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院湯富酬研究組的合作研究成果——人類(lèi)原始生殖細(xì)胞中基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控相關(guān)研究，首次報(bào)告了人類(lèi)原始生殖細(xì)胞不同于動(dòng)物模型小鼠原始生殖細(xì)胞的表觀遺傳的關(guān)鍵特征。

　　醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、方法學(xué)的交叉碰撞，產(chǎn)生了很多火花。既有好的想法，又有具體的實(shí)施步驟，再加上好的方法，課題組取得了一系列重大進(jìn)展。

　　2013年底，課題組通過(guò)“單細(xì)胞基因組擴(kuò)增”的技術(shù)，在國(guó)際上率先完成了人類(lèi)單個(gè)卵細(xì)胞的高精度全基因組測(cè)序，研究成果發(fā)表于生命科學(xué)領(lǐng)域的世界權(quán)威學(xué)術(shù)雜志《細(xì)胞（CELL）》。第一次顯示了MALBAC技術(shù)在試管嬰兒臨床應(yīng)用的可能性。

　　2014年，喬杰、湯富酬研究團(tuán)隊(duì)在《自然（NATURE）》雜志上首先報(bào)告了人類(lèi)植入前胚胎的DNA甲基化特征：精卵結(jié)合后，父母的表觀遺傳記憶信息（基因組DNA甲基化）被大規(guī)模擦除，而印記基因的甲基化得以精確維持、重復(fù)序列元件上也保留了大量DNA甲基化，從而傳遞給后代；胚胎著床后，基因組DNA重新甲基化。

　　這一研究得到了國(guó)際同行的認(rèn)可，國(guó)際表觀遺傳學(xué)專(zhuān)家Wolf Reik和Gavin Kelsey在NATURE雜志同期發(fā)表述評(píng)，稱(chēng)此項(xiàng)工作“為研究人類(lèi)胚胎發(fā)育的表觀遺傳調(diào)控奠定了基礎(chǔ)，有助于評(píng)估輔助生殖技術(shù)對(duì)人類(lèi)健康的長(zhǎng)期影響”。

　　到目前為止，已經(jīng)有40多個(gè)健康的寶寶通過(guò)這個(gè)技術(shù)誕生在北醫(yī)三院。

　　隨著研究的進(jìn)展，在方法學(xué)層面也進(jìn)行著不斷地突破創(chuàng)新，MALBAC的二代技術(shù)已經(jīng)較為成熟，將會(huì)在未來(lái)的研究中繼續(xù)反哺臨床應(yīng)用。

　　事實(shí)上，對(duì)于喬杰來(lái)說(shuō)，尋找合作伙伴的道路并不是一帆風(fēng)順的。

　　作為研究者，喬杰平時(shí)會(huì)通過(guò)看文獻(xiàn)、聽(tīng)報(bào)告，來(lái)關(guān)注相關(guān)領(lǐng)域的最新研究成果，希望能夠找到跟自己研究相關(guān)的契合點(diǎn)。

　　在北大，不同學(xué)科的專(zhuān)家會(huì)經(jīng)常通過(guò)學(xué)術(shù)報(bào)告的形式，交流自己的最新研究成果。也正是在那里，喬杰遇到了后來(lái)的合作伙伴——湯富酬和謝曉亮。

　　“得益于北大這個(gè)平臺(tái)，很幸運(yùn)能夠遇到他們，我們又都對(duì)生命科學(xué)特別感興趣，所以從最初的理論機(jī)制的闡述到后來(lái)的臨床應(yīng)用，能夠挑選出健康胚胎，幫助患者生出健康寶寶，這是一件很有意義的事情，而且特別快樂(lè)?！眴探苷f(shuō)。

　　30年前，中國(guó)大陸首例試管嬰兒鄭萌珠在北醫(yī)三院誕生。首例試管嬰兒締造者，被稱(chēng)為“試管嬰兒之母”的張麗珠教授，就是喬杰的老師的老師。

　　張麗珠在第13次胚胎移植時(shí)獲得了成功，但背后的失敗遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止12次——這只是把受精卵移植回子宮的手術(shù)次數(shù)。在當(dāng)時(shí)的技術(shù)和設(shè)備條件下，光是取卵就經(jīng)歷了許多困難。

　　對(duì)此，張麗珠一直十分樂(lè)觀，“國(guó)外第一例試管嬰兒，做到102例才真正成功。人家也不是那么容易，這本來(lái)就不是一個(gè)容易的事?！?/span>

植入前胚胎遺傳學(xué)診斷新方法示意圖——MARSALA方法，高通量測(cè)序同時(shí)檢測(cè)突變位點(diǎn)、染色體異常以及連鎖分析。

　　這種面對(duì)失敗百折不撓的樂(lè)觀精神，深深地感染了當(dāng)時(shí)還是一名學(xué)生的喬杰，并通過(guò)生殖中心五代人的共同努力，繼續(xù)傳承下去。

　　“我很慶幸進(jìn)到北醫(yī)三院的第一天，就被帶到張教授面前，幫她管試管嬰兒的病人。她付出那么大的努力把事業(yè)做下來(lái)，我們現(xiàn)在的條件這么好，又趕上國(guó)家發(fā)展的最好時(shí)代，跟他們相比，這些困難真的不算什么?！?/span>

　　在團(tuán)隊(duì)中，這些熱愛(ài)生命科學(xué)、喜歡探索新知、愿意為了攻克難關(guān)而付出更多努力的人聚集在一起，創(chuàng)造了一個(gè)又一個(gè)奇跡，也在這個(gè)過(guò)程中收獲了樂(lè)趣。

　　通過(guò)自身經(jīng)驗(yàn)，喬杰認(rèn)識(shí)到，不同領(lǐng)域的頭腦風(fēng)暴對(duì)于交叉學(xué)科的研究十分重要。作為北醫(yī)三院的掌門(mén)人，喬杰也在醫(yī)院積極創(chuàng)造條件，建立多科學(xué)中心，如包括了骨科、急診科、神經(jīng)外科、普通外科、胸外科、泌尿外科、成形科、眼科、耳鼻喉科、口腔科、麻醉科、危重醫(yī)學(xué)科等12個(gè)科室的創(chuàng)傷中心；此外，還進(jìn)一步加強(qiáng)同校本部其他學(xué)院，如工學(xué)院、信息學(xué)院的交流合作，促進(jìn)3D打印等新興產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

　　“我覺(jué)得醫(yī)學(xué)、生命科學(xué)是一個(gè)不斷學(xué)習(xí)的過(guò)程，因?yàn)橛肋h(yuǎn)有新的知識(shí)、有更好的方法去認(rèn)識(shí)世界，你得掌握這個(gè)方法，這個(gè)過(guò)程是其樂(lè)無(wú)窮的。”喬杰是這么說(shuō)的，也是這么做的。參加講座、會(huì)議、組織培訓(xùn)、交流會(huì)……她永遠(yuǎn)在學(xué)習(xí)的路上。