北大跨學(xué)科的力量｜迎接新生，造福人類

時間：2019-02-21 16:52  作者：  來源：

　　百廿載悠長學(xué)府，雙甲子薪火相傳。

　　學(xué)科交叉在北大有著歷史淵源?！氨贝筢t(yī)學(xué)”發(fā)展戰(zhàn)略的要義便是“打破學(xué)部和學(xué)科之間的壁壘”。校本部與醫(yī)學(xué)部之間的深度融合也是學(xué)科交叉、科研創(chuàng)新的迫切需要。

首例MALBAC胚胎全基因組擴(kuò)增測序試管嬰兒研究人員與新生兒合影

（從左至右：謝曉亮、喬杰、閆麗盈、湯富酬）

　　2014年9月19日，世界首例經(jīng)MALBAC基因組擴(kuò)增高通量測序同時篩查單基因遺傳病和染色體異常的試管嬰兒，在北京大學(xué)第三醫(yī)院誕生，這標(biāo)志著我國胚胎植入前遺傳診斷技術(shù)已處于世界領(lǐng)先水平。

這一研究由北京大學(xué)第三醫(yī)院喬杰教授團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)生物動態(tài)光學(xué)成像中心的謝曉亮教授團(tuán)隊(duì)以及湯富酬教授團(tuán)隊(duì)共同合作完成。

　　這項(xiàng)研究不僅是多學(xué)科交叉合作的結(jié)果，也是將基礎(chǔ)研究成果成功應(yīng)用于臨床的重要實(shí)例。

　　在全球范圍內(nèi)，人類的生育力呈明顯下降趨勢的背景下，我國不孕不育率超過10%，預(yù)計(jì)有2000多萬夫妻承受著不孕不育的痛苦。

　　現(xiàn)代的輔助生殖技術(shù)幫助很多不孕不育的夫婦成功獲得了健康的后代，但是即使經(jīng)過最先進(jìn)的技術(shù)治療，國內(nèi)外平均活產(chǎn)率也僅為30%左右，很多疑難病例經(jīng)歷多周期、長年反復(fù)治療，仍未獲得成功妊娠，“懷不上、保不住、生不好”是很多育齡夫婦面臨的極大困擾。如何有效解決不孕不育對于家庭和社會都具有重大意義。

　　制約治療成功率提高的主要因素在于，人類對調(diào)節(jié)生殖細(xì)胞、胚胎正常發(fā)育的分子機(jī)制認(rèn)識有限。

　　生殖細(xì)胞（精子和卵子）是人類維持生命延續(xù)、代代相傳的種子和紐帶。這類特殊的細(xì)胞與其他細(xì)胞有何不同？基因表達(dá)調(diào)控的特征是什么？祖父輩及父母把哪些遺傳序列、表觀遺傳記憶保留給后代？哪些表觀遺傳記憶信息必須需要清除？人類對其還缺乏深刻的認(rèn)識。

交叉團(tuán)隊(duì)主要成員合影

　　北醫(yī)三院喬杰教授一直想深入了解卵母細(xì)胞成熟過程減數(shù)分裂的分子機(jī)制，但是囿于技術(shù)原因沒有實(shí)現(xiàn)。謝曉亮教授的單細(xì)胞擴(kuò)增測序技術(shù)的出現(xiàn)，為她提供了一個很好的機(jī)會。

　　傳統(tǒng)的基因測序技術(shù)使用的材料是數(shù)百萬個甚至更多細(xì)胞的混合DNA樣本，得到的結(jié)果只是一群細(xì)胞中信號的平均值，單獨(dú)細(xì)胞的特性不容易監(jiān)測，只存在于少數(shù)細(xì)胞中的突變基本上被掩藏。另一方面，早期發(fā)育的胚胎細(xì)胞等樣本量稀少，不足以進(jìn)行多細(xì)胞基因組測序。

　　因此，在單個細(xì)胞水平上對基因組進(jìn)行測序十分必要。通過研究單個細(xì)胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)，有望理解生殖細(xì)胞發(fā)育的分子機(jī)制，還可應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域，幫助疾病的診斷。

　　2012年，北京大學(xué)生物動態(tài)光學(xué)成像中心主任、美國科學(xué)院院士、哈佛大學(xué)教授謝曉亮與他的研究團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了單細(xì)胞全基因組擴(kuò)增的技術(shù)性突破，首次報告了MALBAC技術(shù)，并在2012年12月21日出版的美國《科學(xué)》雜志發(fā)表了題為《單細(xì)胞全基因組測序探索精子重組規(guī)律和非整倍體》的論文。

　　單細(xì)胞全基因組測序技術(shù)是在單細(xì)胞水平對全基因組進(jìn)行擴(kuò)增與測序的一項(xiàng)新技術(shù)。其原理是，將分離的單個細(xì)胞的微量全基因組DNA進(jìn)行擴(kuò)增，獲得高覆蓋率的完整的基因組后，進(jìn)行高通量測序，用于揭示細(xì)胞群體差異和細(xì)胞進(jìn)化關(guān)系。

　　謝曉亮說，單細(xì)胞全基因組測序在未來生物醫(yī)學(xué)研究中大有“用武之地”，隨著和喬杰的合作，他的這句話很快變成了現(xiàn)實(shí)。

　　說起喬杰和謝曉亮的合作，有一個人不得不提——北京大學(xué)生物動態(tài)光學(xué)成像中心的湯富酬教授。湯富酬是喬杰和謝曉亮的引薦人，同時其團(tuán)隊(duì)也是研究小組的重要組成部分。

　　2009年，湯富酬課題組首先開發(fā)了一種單細(xì)胞RNA轉(zhuǎn)錄組分析技術(shù)（‘Tang2009’ 程序），自那以后，各種各樣的單細(xì)胞RNA-seq方法也相繼開發(fā)出來，如Smart-seq、CEL-Seq和Quartz-Seq。這些方法已經(jīng)迅速成為解析單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組復(fù)雜性的有力工具，特別是在胚胎和神經(jīng)發(fā)育、細(xì)胞重編程和癌癥進(jìn)展研究之中。

　　在湯富酬的引薦下，基于對人類生殖領(lǐng)域的共同興趣，喬杰、湯富酬、謝曉亮以及他們研究團(tuán)隊(duì)骨干共同參與了這個項(xiàng)目，圍繞人類生殖細(xì)胞與胚胎發(fā)育機(jī)制開展了一系列研究，取得重大突破。

　　在整個研究過程中，三個研究小組共同對課題進(jìn)行設(shè)計(jì)、結(jié)果分析討論，有效進(jìn)行溝通交流。具體工作分工為，北京大學(xué)第三醫(yī)院主要負(fù)責(zé)臨床相關(guān)研究，包括卵母細(xì)胞獲取、體外受精、單細(xì)胞顯微分離及挑取、數(shù)據(jù)分析等工作；湯富酬研究組主要負(fù)責(zé)樣品處理、單細(xì)胞基因組的擴(kuò)增及質(zhì)量檢測、高通量測序文庫的建立等工作；謝曉亮研究組則通過技術(shù)手段，對高通量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

CELL以封面文章的形式發(fā)表了北京大學(xué)第三醫(yī)院喬杰研究組和北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院湯富酬研究組的合作研究成果——人類原始生殖細(xì)胞中基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控相關(guān)研究，首次報告了人類原始生殖細(xì)胞不同于動物模型小鼠原始生殖細(xì)胞的表觀遺傳的關(guān)鍵特征。

　　醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、方法學(xué)的交叉碰撞，產(chǎn)生了很多火花。既有好的想法，又有具體的實(shí)施步驟，再加上好的方法，課題組取得了一系列重大進(jìn)展。

　　2013年底，課題組通過“單細(xì)胞基因組擴(kuò)增”的技術(shù)，在國際上率先完成了人類單個卵細(xì)胞的高精度全基因組測序，研究成果發(fā)表于生命科學(xué)領(lǐng)域的世界權(quán)威學(xué)術(shù)雜志《細(xì)胞（CELL）》。第一次顯示了MALBAC技術(shù)在試管嬰兒臨床應(yīng)用的可能性。

　　2014年，喬杰、湯富酬研究團(tuán)隊(duì)在《自然（NATURE）》雜志上首先報告了人類植入前胚胎的DNA甲基化特征：精卵結(jié)合后，父母的表觀遺傳記憶信息（基因組DNA甲基化）被大規(guī)模擦除，而印記基因的甲基化得以精確維持、重復(fù)序列元件上也保留了大量DNA甲基化，從而傳遞給后代；胚胎著床后，基因組DNA重新甲基化。

　　這一研究得到了國際同行的認(rèn)可，國際表觀遺傳學(xué)專家Wolf Reik和Gavin Kelsey在NATURE雜志同期發(fā)表述評，稱此項(xiàng)工作“為研究人類胚胎發(fā)育的表觀遺傳調(diào)控奠定了基礎(chǔ)，有助于評估輔助生殖技術(shù)對人類健康的長期影響”。

　　到目前為止，已經(jīng)有40多個健康的寶寶通過這個技術(shù)誕生在北醫(yī)三院。

　　隨著研究的進(jìn)展，在方法學(xué)層面也進(jìn)行著不斷地突破創(chuàng)新，MALBAC的二代技術(shù)已經(jīng)較為成熟，將會在未來的研究中繼續(xù)反哺臨床應(yīng)用。

　　事實(shí)上，對于喬杰來說，尋找合作伙伴的道路并不是一帆風(fēng)順的。

　　作為研究者，喬杰平時會通過看文獻(xiàn)、聽報告，來關(guān)注相關(guān)領(lǐng)域的最新研究成果，希望能夠找到跟自己研究相關(guān)的契合點(diǎn)。

　　在北大，不同學(xué)科的專家會經(jīng)常通過學(xué)術(shù)報告的形式，交流自己的最新研究成果。也正是在那里，喬杰遇到了后來的合作伙伴——湯富酬和謝曉亮。

　　“得益于北大這個平臺，很幸運(yùn)能夠遇到他們，我們又都對生命科學(xué)特別感興趣，所以從最初的理論機(jī)制的闡述到后來的臨床應(yīng)用，能夠挑選出健康胚胎，幫助患者生出健康寶寶，這是一件很有意義的事情，而且特別快樂。”喬杰說。

　　30年前，中國大陸首例試管嬰兒鄭萌珠在北醫(yī)三院誕生。首例試管嬰兒締造者，被稱為“試管嬰兒之母”的張麗珠教授，就是喬杰的老師的老師。

　　張麗珠在第13次胚胎移植時獲得了成功，但背后的失敗遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止12次——這只是把受精卵移植回子宮的手術(shù)次數(shù)。在當(dāng)時的技術(shù)和設(shè)備條件下，光是取卵就經(jīng)歷了許多困難。

　　對此，張麗珠一直十分樂觀，“國外第一例試管嬰兒，做到102例才真正成功。人家也不是那么容易，這本來就不是一個容易的事?！?/span>

植入前胚胎遺傳學(xué)診斷新方法示意圖——MARSALA方法，高通量測序同時檢測突變位點(diǎn)、染色體異常以及連鎖分析。

　　這種面對失敗百折不撓的樂觀精神，深深地感染了當(dāng)時還是一名學(xué)生的喬杰，并通過生殖中心五代人的共同努力，繼續(xù)傳承下去。

　　“我很慶幸進(jìn)到北醫(yī)三院的第一天，就被帶到張教授面前，幫她管試管嬰兒的病人。她付出那么大的努力把事業(yè)做下來，我們現(xiàn)在的條件這么好，又趕上國家發(fā)展的最好時代，跟他們相比，這些困難真的不算什么?！?/span>

　　在團(tuán)隊(duì)中，這些熱愛生命科學(xué)、喜歡探索新知、愿意為了攻克難關(guān)而付出更多努力的人聚集在一起，創(chuàng)造了一個又一個奇跡，也在這個過程中收獲了樂趣。

　　通過自身經(jīng)驗(yàn)，喬杰認(rèn)識到，不同領(lǐng)域的頭腦風(fēng)暴對于交叉學(xué)科的研究十分重要。作為北醫(yī)三院的掌門人，喬杰也在醫(yī)院積極創(chuàng)造條件，建立多科學(xué)中心，如包括了骨科、急診科、神經(jīng)外科、普通外科、胸外科、泌尿外科、成形科、眼科、耳鼻喉科、口腔科、麻醉科、危重醫(yī)學(xué)科等12個科室的創(chuàng)傷中心；此外，還進(jìn)一步加強(qiáng)同校本部其他學(xué)院，如工學(xué)院、信息學(xué)院的交流合作，促進(jìn)3D打印等新興產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

　　“我覺得醫(yī)學(xué)、生命科學(xué)是一個不斷學(xué)習(xí)的過程，因?yàn)橛肋h(yuǎn)有新的知識、有更好的方法去認(rèn)識世界，你得掌握這個方法，這個過程是其樂無窮的?！眴探苁沁@么說的，也是這么做的。參加講座、會議、組織培訓(xùn)、交流會……她永遠(yuǎn)在學(xué)習(xí)的路上。